크루엘라 드 빌이 런던에서 달마시안 애완견을 납치하다가 체포된 지 3년이 흘렀다. 더 이상 모피 근처에는 얼씬도 하지 않겠다는 서약을 하고 감옥에서 가석방으로 풀려난 그녀는 애완견 왕국의 구세주이자 가장 다정한 친구가 된다. 모든 사람들이 그녀의 변신에 놀라움을 금치 못하지만 단 한 사람, 누구보다 애완견을 사랑하는 여성이자 크루엘라의 보호 관찰관인 클로이 사이몬(엘리스 에반스 분)은 크루엘라의 개과천선을 믿지 않는다. 게다가 크루엘라가 언론의 주목을 받는 가운데 폐쇄 직전의 동물 보호소를 인수하기에 이르자 클로이 사이몬의 의심은 극에 달하는데...