팀의 리더인 레오나르도와 브레인 도나텔로, 재간둥이 미켈란젤로, 근육질 쌈짱 라파엘은 뉴욕의 맨홀 뚜껑 아래 지하세계에서 고도의 훈련을 받으며 비밀스럽게 살고 있다. 레오나르도가 특별 원정훈련을 떠나고 잠시 활동을 접은 사이, 도시에는 불길한 기운이 맴도는데...

도시 한가운데 거대한 불빛이 솟아오르고, 거리 곳곳에 괴생명체가 나타나 건물을 파괴하며 사람들을 위협한다. 3,000년 전 전설 속의 저주가 현실이 된 것. 훈련에서 돌아와 더욱 강해진 레오나르도와 나머지 형제들은 다시 한번 힘을 모아 싸우게 된다. 하지만 괴물군단을 저지하면 저지할수록 더욱 강력한 존재가 모습을 드러내기 시작하는데... 과연 이들은 이 위기에서 지구를 구할 수 있을 것인가! 더 빠르고, 더 강력하고, 더 새로워진 닌자거북이가 돌아온다!